肝样腺癌（HAC）是一种罕见的非生殖细胞源性肝外肿瘤，其形态学特征与肝细胞癌（HCC）相似。HAC易发生肝转移，因此可能被误诊为HCC。目前该病尚无标准化的治疗方案正规实盘股票配资，仍需进一步研究评估靶向治疗和免疫治疗的获益。近期研究表明，肿瘤蛋白53（TP53）基因突变与程序性死亡配体1（PD-L1）的高表达相关，PD-L1或可作为免疫检查点抑制剂治疗应答的预测指标。本综述通过总结这一罕见肿瘤的主要临床特征、危险因素、诊断标准、鉴别诊断、新治疗方法及预后情况，为HAC患者的临床管理提供指导。此外，本研究还结合梅奥诊所的临床经验，对15例确诊HAC患者的临床特征进行了分析。
HAC确诊时多为晚期并伴有远处转移。对于影像学和组织学特征与HCC相似的肝脏病变患者，尤其是无基础慢性肝病的情况下，应进一步检查以排除HAC。各医学亚专科间的沟通协作至关重要，有助于避免误诊并防止疾病进一步进展。在本研究的患者队列中，TP53是突变频率最高的基因（5/8例，占62.5%），6例患者中有3例PD-L1表达呈阳性（占50%）。然而，仅有少数患者接受了免疫治疗（6/14例，占42.9%），这表明现有样本量过小，无法得出免疫治疗对HAC疗效的明确结论。
研究背景
肝样腺癌（HAC）是一种罕见的非生殖细胞源性肝外肿瘤，形态学与肝细胞癌（HCC）相似，且常产生甲胎蛋白（AFP）。它是一类特殊的产AFP肿瘤，其中HCC最为常见，除HAC外，产AFP胃癌、卵黄囊瘤样癌以及其他器官来源的少见癌种也均属于产AFP肿瘤。HAC易发生肝转移，因此可能被误诊为HCC。1970年有研究首次报道了该疾病，当时将其命名为产AFP胃腺癌。1985年，Ishimura等人首次使用“肝样腺癌”这一术语对该特殊类型肿瘤进行描述。目前已有研究报道，HAC的原发器官部位多样，包括胃、食管、肺、结肠、胰腺、胆囊、小肠、膀胱、输尿管、子宫、睾丸和卵巢。在这些肝外部位，该肿瘤可能被误诊为HCC转移灶。HAC的临床病程具有侵袭性，通常预后较差。
展开剩余94%关于HAC的现有科学文献大多为病例报告或小样本患者系列研究，因此这一罕见肿瘤的准确识别、诊断和管理仍具有挑战性。此外，目前缺乏整合HAC患者临床特征和诊疗相关现有证据的汇总数据。本综述旨在通过总结HAC的主要临床特征、危险因素、诊断标准、鉴别诊断、新治疗方法及预后，为其临床管理提供指导。同时，结合梅奥诊所的临床经验，分析15例确诊HAC患者的临床特征、分子特征、免疫治疗的临床应用、治疗疗效对比及预后因素。
流行病学、临床特征及危险因素
HAC的病例报告大多来源于亚洲，尤其是中国和日本。最新的系统综述和荟萃分析显示，2000年至2016年期间，中国HAC的总体发病率为每10万人0.014例。该研究发现，HAC最常见的原发部位为肺（49.6%），这与以往研究中胃为最常见原发部位的结论相悖。该病患者多为老年人，其中66.1%的患者年龄超过60岁。另一方面，2013年一项纳入217例HAC患者的文献综述显示，HAC最常见的原发部位为胃（83.9%），其次为胆囊（3.7%）、子宫（3.2%）、肺（2.3%）和膀胱（1.8%）。食管和腹膜来源的HAC极为罕见（0.9%），直肠、结肠、睾丸、卵巢、空肠、输卵管、肾脏、胸腺、输尿管或肾上腺来源的HAC均仅有个案报道（各占比＜0.5%）。2010年另一项纳入261例HAC病例的文献综述也得出相似结论，胃为最常见原发部位（63%），其次为卵巢（10%）、肺（5%）和胰腺（4%）。除妇科来源和胆囊来源的HAC外，其他原发部位的HAC均表现为男性高发（男女比例为2.4:1），中位发病年龄超过60岁。不同原发部位HAC的特征总结如下。
胃源性：
胃肝样腺癌（HAS）是一种罕见的胃癌类型，占所有胃癌的0.3%~1%，发病率为每百万人口0.58~0.83例。HAS多见于老年患者，且男性占比显著偏高，有研究报道其男女比例为11:4。肿瘤最常见的发生部位为胃窦（46%~55%），其次为胃体（27%~31%）、贲门（7%~21%）及其他部位。与幽门螺杆菌感染被证实与大多数胃癌（尤其是肠型胃癌）的发生发展相关不同，幽门螺杆菌感染在HAS发病机制中的作用尚未明确。HAS的浸润灶中常同时存在含肝样成分的腺癌组织。一项分子研究表明，肝样癌细胞与同时存在的管状腺癌为同源起源。该研究作者推测，肠道管状腺癌可随时间推移转分化为肝样腺癌，且这种亚型的转变会增强肿瘤的转移能力。另一项研究则认为，胃肝样腺癌起源于具有肠表型的腺癌。
HAS的临床症状无特异性，与典型胃癌的临床表现相似，如腹痛、上腹部不适、胃肠道出血和黑便。一项纳入328例HAS病例的汇总分析显示，患者最常见的首发症状为腹痛（40.9%），其次为上腹部不适（23.5%）、呕血和/或黑便（18.3%）以及体重下降（17.3%）。绝大多数HAS患者（80.6%）血清AFP水平升高，约72.9%的HAS病例为低分化癌。78.4%的患者发生淋巴结转移，69.6%的患者存在血管侵犯。术前多数HAS患者已发生远处转移，最常见的转移部位为肝脏（78.5%），其次为肺（11.6%）、腹膜（6.6%）、脾脏（2.5%）和脑（0.8%）。一项纳入180例中国HAS患者的文献综述发现，无转移或无肝受累的HAS患者血清AFP水平显著低于发生转移或肝受累的患者。
肺源性：
肺肝样腺癌（HAL）是肺腺癌的一种特殊类型，发病率较低，男性占比约80%，且多数患者有吸烟史。原发肿瘤主要位于肺上叶（68%~72%），尤以右肺多见（65.3%）。HAL的临床症状通常无特异性，与常见肺癌相似，且与肿块的位置和大小相关。一项纳入49例HAL病例的文献综述显示，患者最常见的症状为咳嗽（34.7%），其次为胸痛（16.3%）、呼吸困难（14.3%）和体重下降（12.2%）。该研究的49例患者中，仅26例血清AFP水平升高（53.1%）。在该研究中，超过半数的HAL患者接受了肿瘤及淋巴结根治性手术（59.2%），且预后良好。此前一项纳入41例HAL病例的文献综述则发现，82%的患者初诊时即为Ⅲ期或Ⅳ期。
食管源性：
食管源性HAC极为罕见，占比仅0.9%，目前文献中仅有8例相关报道。食管源性HAC在亚洲人群中更为常见，且男性居多。这8例患者的肿瘤均位于食管下段，靠近胃食管结合部。有研究报道食管源性HAC与巴雷特食管相关，但这种相关性在HAC合并管状腺癌、绒癌等其他组织学类型肿瘤的情况下更为显著，这一点与HAS相似。食管源性HAC患者的临床表现多为非特异性症状，包括食欲减退、体重下降和乏力。该肿瘤具有侵袭性，多数患者初诊时已发现远处转移，最常见的转移部位为肝脏，且发生肝转移的患者往往伴有血清AFP水平升高。
结肠源性：
一项针对结肠源性HAC的综合性文献综述纳入了39例病例，结果显示该病男性高发，患者年龄多在60岁及以上，其中6例患者有溃疡性结肠炎病史。肿瘤最常见的发生部位为右半结肠（46.2%）。部分病例报告中发现结肠源性HAC与腺癌并存。患者最常见的症状为血便（33.3%），其次为腹痛（28.2%），其余38.5%的患者表现为排便习惯改变、里急后重、肠梗阻等其他症状。近半数结肠源性HAC患者发生远处转移（48.7%），最常见的转移部位为肝脏（43.6%）。该研究的32例患者中，27例血清AFP水平升高（84.4%）。
小肠源性：
目前文献中有7例空回肠源性HAC的诊断报道，其中2例合并长期克罗恩病（CD），另有6例十二指肠源性HAC的相关报道。2例合并克罗恩病的HAC患者初诊时均已发生肝转移且血清AFP水平升高，其中1例表现为肠梗阻，另1例表现为腹痛、便秘及恶心/呕吐。已有明确研究证实，炎症性肠病（IBD）患者发生胃肠道腺癌的风险升高。
胰腺源性：
目前世界卫生组织（WHO）的分类标准仅将肝样形态列为胰腺导管腺癌的一种潜在亚型，该亚型与高血管侵犯率和早期转移相关。然而，胰腺神经内分泌肿瘤也可表现出肝样分化特征，其中肝样亚型的临床行为更具侵袭性。此外，近期一项临床病理研究证实了2例具有肝样形态的胰腺肿瘤存在独特的组织病理学和分子特征，这一发现表明肝样分化的发生率此前可能被低估。一项纳入22例胰腺源性HAC病例的文献综述显示，患者平均年龄为53岁，且男性居多。多数患者无明显症状，肿瘤为影像学检查偶然发现（31.3%）。在出现症状的患者中，最常见的症状为腹痛（27.3%），其次为黄疸（18.2%）、恶心/呕吐（18.2%）和体重下降（13.6%）。57.1%的患者血清AFP水平升高。
诊断与鉴别诊断
影像学检查：
胃肝样腺癌（HAS）的计算机断层扫描（CT）检查可显示胃壁增厚，且伴有不均匀的轻至中度强化，这可能代表肿瘤内部的坏死和出血区域。值得关注的是，近期一项研究构建了基于CT的放射组学列线图，用于区分HAS与普通胃癌（CGC），该列线图在验证队列中表现出较高的诊断准确性，曲线下面积（AUC）为0.905（95%CI：0.796~0.968）。腹部HAC的磁共振成像（MRI）检查中，弥散加权成像可见高信号。HAC确诊时多为晚期，因此诊断时常伴有淋巴结、肝脏或远处转移，肝脏是HAC最常见的转移部位。与HCC相似，HAC肝转移灶在CT检查中常表现为动脉期高强化，伴延迟期廓清，但也有研究报道了肝包膜牵拉等非典型特征。
HAC肝转移灶需与HCC相鉴别，HCC常发生于病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病或肝硬化背景下，而HAC肿瘤通常不伴有慢性肝病。出血是HAC和HCC肝转移灶的共同特征。无论肿瘤大小如何，多数HAC肝转移灶均可见肿瘤坏死，而HCC的坏死仅发生在直径＞3cm的病灶中，且发生率相对较低（10%~40%）。有研究将HAC的肝转移灶分为两种类型：一是伴有门静脉癌栓的大肿块型（门静脉癌栓发生率为60%~75%）；二是无门静脉癌栓的多发等大小结节型。
血清生物标志物：
文献报道显示，HAC确诊前血清生物标志物的升高频率因原发肿瘤部位不同而存在差异（表1）。研究表明，绝大多数HAS患者血清AFP水平升高，但仍有部分HAS患者不产生AFP，因此血清AFP升高并非HAS的确诊依据。部分胃腺癌患者虽产生AFP，但组织学上无肝样特征，需与HAS相鉴别。Liu等人回顾性分析了104例胃腺癌患者，这些患者术前血清AFP水平升高且原发灶AFP染色阳性，其中45例存在肝样分化特征，被确诊为HAS，另外59例被确诊为产AFP胃癌（AFPGC），研究同时将这两类患者与同期别普通胃癌（CGC）患者进行对比（表2）。目前尚无证据表明HAC可产生甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）、异常凝血酶原等HCC相关血清生物标志物，因此这些标志物无法用于HCC与HAC的鉴别诊断。
表1
表2
HAC的不良预后可能与其AFP表达相关。与AFP阴性胃癌相比，AFPGC具有更高的增殖活性、更丰富的新生血管形成，且细胞凋亡显著减少。术前血清AFP水平≥500ng/mL与HAC患者更差的总生存期显著相关，同时也与无病生存期降低相关。研究表明，AFP可能通过抑制淋巴细胞转化，从而帮助肿瘤逃避宿主的免疫应答。此外，AFP还具有促血管生成和促增殖作用，并能抑制肿瘤细胞的凋亡。
组织病理学检查：
组织病理学检查是HAC确诊的金标准。HAC肿瘤常同时表现出肝样形态和腺体形成特征，其肝样成分可表现为肿瘤细胞呈小梁状排列，或形成被纤维间质包绕的实性巢状结构。肿瘤细胞多为立方形或多边形，细胞质透亮或嗜酸性，细胞核呈卵圆形，偶见玻璃样小体。腺癌成分通常与肝样区域相互交织。部分研究表明，HAC的肝样特征在淋巴结和肝脏转移灶中更为显著，这可能与肝样肿瘤细胞在这些间质环境中增殖能力增强有关。
免疫组织化学与分子特征：
仅依靠形态学表现难以明确诊断HAC，需进一步行免疫组织化学（IHC）分析以进行鉴别诊断。由于HAC肝转移灶具有肝样组织学特征且血清AFP水平升高，可能被误诊为HCC，而分子标志物的表达情况可帮助区分转移性HAC与HCC（表3）。免疫组织化学分析显示，无论原发部位如何，90%以上的HAC均呈AFP染色阳性。HAC还常表现为α1-抗胰蛋白酶、α1-糜蛋白酶、尾型同源盒2（CDX2）和黏蛋白1（MUC1）染色阳性。肝细胞分化相关的免疫染色标志物（如肝细胞石蜡抗原1（HepPar1）、精氨酸酶、白蛋白原位杂交）在HAC中通常为阳性，因此需结合影像学、临床特征、组织学形态及免疫染色结果进行综合分析，才能做出准确诊断。
表3
HAC的肝样形态及肝细胞分化标志物阳性表达使其诊断存在一定难度，最主要的问题是易误诊为HCC。重要的诊断线索包括与HCC不符的形态学特征，如腺体结构的存在，这些特征通常为局灶性，因此需要仔细进行组织学检查。另一重要诊断线索为免疫组织化学结果，多数情况下HAC是通过这一检查被识别的。不同起源部位的肿瘤（如胃、结肠等）其免疫组织化学特征存在差异，但核心特征为HCC中通常阴性的标志物呈阳性，或HCC中通常阳性的标志物呈阴性。HepPar1在肝细胞癌与腺癌混合成分中的肝细胞癌部分为阳性，但在HAC中通常为阴性。锌指转录因子4（SALL4）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）、AFP、细胞角蛋白8（CK8）、细胞角蛋白18（CK18）和细胞角蛋白20（CK20）在HAC中常为阳性。此外，肝细胞癌-胆管细胞癌混合型肿瘤在肝细胞成分和腺体成分之间存在特征性的移行区，且细胞角蛋白7（CK7）染色阳性，这与HAC不同。第三个重要的诊断线索为临床和影像学表现，例如，对于有胃肠道肿块病史的患者，若肝脏肿块表现为肝样形态，应考虑转移性HAC的可能。
关于HAL 类肿瘤，由于其缺乏明显的特征，常常会导致将其误诊为其他类型的肺癌，或者误诊为源自原发性肝细胞癌的肺部转移瘤。Haninger等人提出了HAL的两项诊断标准：一是肿瘤可为纯HAC，或伴有典型的腺泡状/乳头状腺癌、印戒细胞癌或神经内分泌癌特征；二是只要肿瘤表达其他肝样分化标志物，AFP表达并非诊断的必要条件。尽管免疫组织化学检查是区分HAL与转移HCC的必要手段，但目前对于HAL诊断的免疫染色模式尚无共识。此外，该研究作者报道了5例HAL病例，并总结了HAL与HCC之间的3种免疫染色模式：一是细胞角蛋白8（CK8）和上皮细胞黏附分子（EpCAM）标志物（HEA125和MOC31）在HAL中均为阳性（5/5例，100%），而在HCC中为阴性；二是细胞角蛋白18（CK18）、肝细胞石蜡抗原1（HepPar1）和转录因子1（TTF-1）在HAL（5/5例，100%）和HCC中均为阳性；三是细胞角蛋白7（CK7）和癌胚抗原（CEA）在HAL中常为阳性（3/5例，60%），而在HCC中为阴性。Pasricha等人报道了6例HAL病例的免疫染色模式，得出了相似的结果。
基因学特征：
由于HAC较为罕见，其基因组变异和潜在治疗靶点尚未明确。Zhao等人近期的研究对比了38例HAS、364例HCC、437例GC和31例AFPGC的基因组变异，发现HAS的基因特征与HCC和CGC不同，但与AFPGC存在共同的突变特征（表4）。此外，该研究发现TP53是HAS中突变频率最高的基因（66%），HCC中TP53突变频率较低（29%），而CGC（47%）和AFPGC（55%）中的突变频率与HAS相近。多数突变位点位于p53 DNA结合域，这一点与HCC、CGC和AFPGC相似，但突变位点的分布存在差异。这种突变位点的差异导致p53蛋白结构发生改变，进而影响这四种肿瘤的疾病结局。Wang等人的另一项研究对比了24例HAS患者和22例匹配的CGC患者的基因组变异，同样发现TP53是两组患者中突变频率最高的基因（HAS组30.4%，CGC组33.3%），但两组患者的高频突变模式存在差异（表4）。此外，Liu等人发现，25例HAS患者中突变频率最高的基因为TP53（42%）、黏蛋白19（MUC19，35%）和肌联蛋白（TTN，35%）；而在6例其他器官来源的HAC中，发现了不同的基因突变，包括细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、角蛋白34（KRT34）和高尔基体蛋白A6家族样蛋白3（GLOGA6L3）。CGC中已明确的驱动基因——AT富含互作域1A/1B（ARID1A/B）和钙黏蛋白1（CDH1）在HAS中的突变率显著降低；同样，HCC中常见的驱动基因——CTNNB1和AXIN1/2在HAS中的突变率也较低。
表4
与非肝样胃癌相比，胃肝样腺癌（HAS）更易发生拷贝数扩增（CNGs）。20q11.21-13.12基因位点发生拷贝数扩增的HAC具有更具侵袭性的表型，表现为分化程度更低、血管侵犯更明显、肝转移负荷更高。此外，位于20q13.2位点的SALL基因家族成员——干细胞基因SALL4的重新激活被认为是多种癌症的不良预后因素。研究报道，HAS中SALL4的表达率较高（89.0%~94.7%），而非HAS胃癌中的表达率较低（10.5%~15.0%），这提示SALL4可能在HAC的发生发展中发挥作用。Ge等人近期的研究对31例HAS进行分析，发现肿瘤间质淋巴细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）阳性率为58.1%，程序性死亡配体1（PD-L1）阳性率为45.1%。另一项研究显示，52例HAS患者中仅3例（6%）出现DNA错配修复蛋白MutL同源物1（MLH1）缺失，提示HAS的微卫星不稳定性（MSI）发生率较低。
Lawlor等人的一项有趣研究对19例不同器官来源的HAC进行了分子特征分析，发现原发组织器官会影响肿瘤的分子特征。具体而言，结肠源性HAC表现为MSI、高肿瘤突变负荷、ARID1A/B基因突变以及核受体辅激活因子4-RET原癌基因（NCOA4-RET）融合（2/3例）；食管胃源性HAC存在TP53突变（2/4例）；胆道源性HAC表现为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）缺失（3/4例）；生殖系统源性HAC存在12号染色体扩增（3/6例）；肺肝样腺癌（HAL）存在丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）体细胞突变。另一项针对结肠源性HAC的综述发现，9例有基因状态报道的患者中，8例（88.9%）KRAS/NRAS基因为野生型，仅1例（11.1%）为突变型。针对肺源性HAC的研究显示，一项纳入51例HAL患者的系统综述发现，其EGFR和ALK的突变率显著低于非小细胞肺癌（NSCLC）。一项对4例HAL病例基因特征的分析发现，所有患者均存在TP53突变，CDK8、CDKN2A、集落刺激因子1受体（CSF1R）、肝配蛋白A型受体5（EPHA5）、多囊肾肝病1型蛋白（PKHD1）、SMARCA4和STK11为高频突变基因，突变率均为50%。此外，这4例患者的PD-1和PD-L1免疫染色均呈部分阳性。目前，针对TP53变异尚无有效的药物靶点，但Wang等人的一项有趣研究显示，TP53突变会影响PD-L1的表达，这提示存在TP53突变的肿瘤可能对PD-1和PD-L1检查点抑制剂敏感。
15例确诊HAC患者的临床特征
本研究回顾性检索了2004年1月至2024年12月美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所电子患者数据库中确诊为HAC的患者记录。纳入标准为：年龄＞18岁的成年患者，经组织学确诊为HAC，且在梅奥诊所接受后续治疗和随访；仅在梅奥诊所进行二次诊断的HAC患者被排除在外。本研究采用描述性统计方法总结结果，连续变量的对比数据以中位数（四分位距）或均数（标准差）表示；分类变量的统计对比采用卡方检验或Fisher精确检验；采用Kaplan-Meier法进行总死亡率的生存分析，并采用对数秩检验对比不同治疗组的生存情况，具体治疗组包括：根治性手术组、全身治疗组、化疗组、免疫治疗组以及全身治疗部分/完全应答组。此外，采用单因素Cox回归分析探讨临床特征与死亡率之间的关联。所有P值均为双侧检验，P＜0.05被认为具有统计学意义。本研究采用IBM SPSS Statistics 29.0软件进行统计分析，且已获得梅奥基金会机构审查委员会的批准。
本研究共纳入15例符合标准的HAC患者，其中男性占多数（66.7%），确诊时平均年龄为66±9岁，且以白种人为主（93.3%）。表5列出了 HAC 患者的临床、组织学、分子及治疗方面的特征。本研究队列中，HAC最常见的原发肿瘤部位为胃（5/15，33.3%），其次为肺（4/15，26.7%），腹部、卵巢、胰腺各1例（各占6.7%），3例（20%）肝转移患者的原发肿瘤部位不明。与其他原发部位不明的癌症类型相似，本研究中原发部位不明的HAC患者死亡风险升高（HR 5.26；95%CI：1.05~26.34；P=0.044）。在胃源性HAC患者中，2例（13.3%）肿瘤位于胃食管结合部，2例（13.3%）位于胃体，另有2例患者在癌症确诊前数年接受过胃部手术。
表5
多数患者（73.3%）初诊HAC时已发生远处转移，近半数患者（46.7%）表现为肝脏肿块，且这些患者均通过肝脏肿块活检确诊HAC。约20%的患者初诊时存在区域淋巴结转移，仅1例患者（6.7%）无转移灶。仅1例肝转移患者合并肝硬化，因此，无肝硬化或慢性病毒性肝炎病史是诊断HAC的有利线索。多数患者（86.7%）在确诊前出现症状，3例患者（20%）的HAC为影像学检查偶然发现，早期诊断的病例主要为因其他疾病行影像学检查时偶然发现。26.7%的患者表现为急性症状，73.3%的患者表现为慢性症状（持续＞30天）。绝大多数HAC患者表现为胃肠道症状（66.7%），其次为全身症状（40%），另有13.3%的患者表现为呼吸系统相关症状、20%为关节相关症状、6.7%为妇科相关症状，其中腹痛和体重下降为本研究队列中最常见的症状。60%的HAC患者初诊时出现并发症，包括血栓栓塞事件（33.3%）、溶骨性病变导致的骨折（6.7%）和腹水（6.7%）。
相当比例的患者（60%）确诊时肝酶升高，近半数患者（46.7%）合并贫血。53.3%的患者CEA升高，33.3%的患者AFP升高，20%的患者CA19-9升高。在有AFP检测结果的胃源性HAC患者中，3/4（75%）表现为AFP水平升高，其中2例患者血清AFP水平＞500ng/mL；1例卵巢源性HAC患者和1例原发部位不明的HAC患者也出现AFP水平升高，且这些患者初诊时均已发生远处转移（包括上述胃源性病例）。然而，本研究中所有肺源性HAC患者的血清AFP水平均未升高（3例有AFP检测结果的患者均为阴性）。值得注意的是，这些肺源性HAC患者中仅1例初诊时发生远处转移。与其他研究相比，本研究中胃源性HAC患者的血清AFP升高比例略低，而肺源性HAC患者的AFP升高比例显著偏低（表1）。进一步分析显示，在本研究队列中，血清AFP水平升高与患者较差的生存期无相关性（HR 0.99；95%CI：0.20~5.01；P=0.991），但本研究样本量较小，可能低估了这种相关性。所有有AFP检测结果的患者在接受治疗后，血清AFP水平均下降（4/4例，100%），但疾病进展时AFP水平会显著升高。
与HCC相似，本研究中HAC肝转移灶的CT检查表现为动脉期高强化伴延迟期廓清（图1）。组织学检查显示，HAC具有腺体形成和黏蛋白产生的特征（图2A和2B），免疫组织化学分析可见AFP染色阳性（图2C）。与其他研究相比，本研究中肝细胞石蜡抗原1（HepPar1）免疫染色的阳性率更高（12例有免疫染色结果的HAC患者中9例阳性，75%，图2D）。6例患者的HER2染色均为阴性（0/6），所有接受检测的HAC患者微卫星不稳定性（MSI）均为阴性（0/9），这导致患者对全身治疗的疗效较低。本研究队列中，TP53是突变频率最高的基因（5/8例，62.5%），这与其他研究结果一致（其他研究中TP53突变频率为30.4%~66%）。而在其他腺癌中，TP53的突变频率更低（CGC 47%、AFPGC 55%、HCC 29%，表4）。TP53突变会导致抑癌蛋白p53失活和基因组不稳定性，进而引发广泛的染色体异常、DNA变异率升高，最终导致癌症进展。HAC具有侵袭性的生物学行为、较差的预后和较低的生存率，这可能与TP53突变导致的细胞凋亡和DNA修复通路异常有关。
图1
图2
本研究中，6例患者中有3例PD-L1表达呈阳性（50%），且所有PD-L1表达阳性的患者（3例）基因检测均显示存在TP53突变。其中仅1例患者接受了免疫治疗并获得部分/完全应答，另外2例患者中，1例在HAC确诊后3个月内死亡且未接受任何治疗，另1例接受了根治性胃切除术，未进一步接受全身化疗。研究表明，在多种癌症中（主要为非小细胞肺癌），TP53基因突变与PD-L1高表达呈正相关，这提示联合治疗（如PD-L1抑制剂与正在研发的p53靶向药物联用）可能使患者获益。此外，本研究队列中8例患者中有4例（50%）存在MYC突变。
5例患者接受了根治性手术切除，11例患者（73.3%）接受了全身治疗（其中10例（66.7%）接受化疗、8例（57.1%）接受靶向治疗、6例（40%）接受免疫治疗），5例患者（33.3%）接受了放疗。在本研究队列中有明确全身治疗方案的10例患者中，半数（5例）接受了抗PD-L1治疗，其中4例有治疗应答相关数据，多数患者（3例）对抗PD-L1治疗表现为部分或完全应答，仅1例患者治疗失败。免疫治疗的疗效存在差异，这可能与肿瘤微环境的异质性、癌细胞适应导致的耐药、T细胞浸润不足以及新抗原缺乏等因素有关。为解决目前免疫治疗面临的挑战，未来需要探索精准治疗策略，包括新一代治疗药物、个性化新抗原疫苗、用于优化患者选择的预测性生物标志物以及基于生物标志物的临床试验。在局部治疗方面，1例初诊时合并肝转移且原发部位不明的HAC患者接受了经动脉化疗栓塞（TACE）联合全身化疗，但短期随访影像学检查未显示治疗应答；1例胃源性HAC合并肝转移的患者接受了射频消融（RFA）联合全身化疗，且在治疗4个月后发现疾病复发。上述接受TACE和RFA治疗的患者均未接受手术治疗。
本研究中HAC患者的中位生存期为14个月（1~114个月）（图3A）。在接受根治性手术（P = 0.178，图3B）、全身治疗（P = 0.269，图3C）、化疗（P = 0.232，图3D）或免疫治疗（P = 0.974，图3E）的治疗组之间，没有观察到生存获益。但仅有少数患者接受了免疫治疗（6/14例，42.9%），这表明现有样本量过小，无法得出免疫治疗对HAC疗效的明确结论。对全身治疗表现为部分或完全应答的患者，其1年生存率显著高于治疗失败的患者（85.7% vs 0%，P=0.033），总生存率也存在显著差异（42.9% vs 100%，P=0.001）。
图3
然而，本研究的样本量较小，存在一定局限性，包括：检验效能不足，无法检测到真实的治疗效果；难以准确解读不同患者亚组的治疗应答差异；随机误差和偏倚风险升高；研究结果无法推广至更大的人群。因此，需要开展更大规模的多中心队列研究来验证和证实本研究的发现。
治疗与预后
由于HAC是一种罕见的腺癌类型，且原发部位多样，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）目前均未制定针对HAC的特异性治疗指南。HAC的治疗遵循原发器官部位的通用癌症治疗指南，重点为手术切除、姑息治疗以及前沿治疗手段。早期肿瘤的手术切除被认为是HAS唯一的根治性治疗方法，手术也常被用于姑息治疗，且可能对预后产生积极影响。目前，HAC的最佳辅助治疗或新辅助治疗方案尚未明确。近期一项系统综述分析了转移性HAC化疗方案的疗效，该研究纳入了18篇病例报告，共22例转移性HAC患者，其中胃源性11例，肺、结肠、胰腺、纵隔等其他原发部位7例。11例患者对化疗表现为部分或完全应答，其中81%的患者接受了顺铂为基础的化疗方案；而接受伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶或吉西他滨治疗的患者，治疗应答率较低且生存期较短。
近期一项针对HAL病例的综合分析显示，紫杉醇联合铂类为基础的化疗作为一线治疗方案具有较好的疗效，而免疫治疗和靶向治疗的联合应用也显示出潜在获益。然而，目前关于HAC对分子靶向治疗的应答情况尚未有充分报道，仅有研究报道多激酶抑制剂索拉非尼对HAC具有一定的治疗应答。早期HAC对根治性手术切除的应答较好，患者生存期更长；对于晚期HAC，顺铂为基础的化疗、免疫治疗、靶向治疗和放疗在缓解症状、延长生存期方面具有一定潜力，但患者预后仍较差。与传统腺癌相比，HAC的预后更差，且具有更强的侵袭性，确诊时多为晚期，对标准治疗的应答率较低，这也导致其死亡率更高。
HAC的预后较差，这可能与其易发生血管侵犯和血行转移有关。一项回顾性研究分析了20例胃HAS患者的预后因素，其中17例（85%）患者确诊时已发生转移性疾病。该研究中患者的生存期为2~99个月，中位生存期为12个月，3年生存率为17.2%，与本研究结果相似。该研究发现，接受手术（根治性或姑息性）联合辅助化疗的患者生存期更长，而初诊时为晚期是患者预后不良的预测因素。已有小样本病例报告报道，对于合并肝转移的HAS患者，采用经动脉化疗栓塞（TACE）联合全身化疗的治疗方案，但患者仍出现复发并发生新的肝转移。另一项病例报告显示，对于合并肺、肝微小转移灶的HAS患者，在全身化疗和手术的基础上，反复行微波射频消融（RFA）治疗取得了良好的疗效，患者AFP水平显著降低，且在19个月时无HAS复发。这些结果提示，对于合并肝转移的HAS患者，TACE和RFA可作为局部治疗方案，与全身化疗和根治性手术联合使用。
近期有少数研究报道了基于HAC特异性基因突变的治疗策略。例如，研究表明，ARID1A突变型癌症可能从免疫检查点抑制剂、mTOR抑制剂、EZH2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂和/或聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向治疗中获益；另一方面，ARID1A突变也可能导致肿瘤对铂类化疗和雌激素降解剂/调节剂产生耐药。对于HER2阳性癌症，目前已采用靶向治疗阻断HER2受体或其信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，相关HER2靶向药物包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、泽尼达妥单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如拉帕替尼、图卡替尼）和抗体药物偶联物（ADCs，如德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗），且这些药物常与化疗联合使用。目前已有针对TP53突变肿瘤的新型靶向治疗药物问世，但尚未有获批的药物。目前的研究方向主要包括：一是恢复正常p53功能，研发p53激活剂，如鼠双微体2（MDM2）降解剂、p53稳定剂以及针对TP53的基因治疗；二是使用MDM2抑制剂；三是采用免疫治疗靶向突变型p53。
HAC是一种罕见的肿瘤，预后较差，且生物学行为具有侵袭性，确诊时多为晚期并伴有远处转移。对于影像学和组织学特征与HCC相似的肝脏病变患者，尤其是无基础慢性肝病的情况下，应进一步检查以排除HAC。各医学亚专科间的沟通协作至关重要，有助于避免误诊并防止疾病进一步进展。为优化HAC患者的临床管理，应常规进行分子谱分析，尤其是检测TP53状态和PD-L1表达情况，因为这些患者可能从免疫治疗和靶向治疗中获益。由于HAC较为罕见，目前尚无标准化的治疗方案，其发病机制也尚未明确，因此需要进一步深入研究HAC发生发展的分子机制。
参考文献：
Liava正规实盘股票配资, Christina et al. “A Clinical Guidance for the Management of Patients With Hepatoid Adenocarcinoma and A Case Series.” Cancer medicine vol. 15,2 (2026): e71398. doi:10.1002/cam4.71398
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